Leishmaniose Tegumentar — Parasitologia Médica UERN 2026.1

🦠 Espécies & Complexos Taxonomia

20 Espécies — 2 Subgêneros

Subgênero	Desenvolvimento no vetor
Leishmania (Leishmania)	Intestino anterior
Leishmania (Viannia)	Intestino posterior → migração anterior

Critério: local de desenvolvimento no flebotomíneo. Viannia também forma paramastigotas aderidas ao intestino posterior.

9 Complexos

As 20 espécies agrupam-se em 9 complexos
Todos causam doença cutânea
Complexo Donovani = único clássico da visceral

Pegadinha: Espécies tegumentares (L. amazonensis, L. braziliensis) podem visceralizar em imunossuprimidos (HIV) — calazar-símile.

8 Espécies no Brasil

Espécie-chave	Importância
*L. infantum*	Visceral (calazar). Sinônimo: L. chagasi.
*L. braziliensis*	Maior distribuição. Formas disseminada e mucosa.
*L. amazonensis*	Cutânea difusa (anérgica).

"Na dúvida, é a braziliensis." Identificação de espécie exige PCR ou eletroforese de isoenzimas — morfologicamente indistinguíveis.

🔬 Morfologia Formas evolutivas

Amastigota (Hospedeiro Vertebrado)

Forma arredondada/ovoide, intracelular obrigatória
Parasita o SFM: macrófagos, Kupffer, Langerhans, dendríticas, micróglia
Estruturas visíveis: núcleo + cinetoplasto
Flagelo curto rudimentar (só visível em microscopia eletrônica)
Sem mobilidade — depende da fagocitose

Prova: Amastigotas de Leishmania e T. cruzi são morfologicamente idênticas. O contexto (macrófago vs. músculo) é que diferencia.

Promastigota (Inseto Vetor / Cultura)

Forma alongada com flagelo livre anterior
Cinetoplasto bem anterior (próximo à saída do flagelo)
Sem membrana ondulante

Forma flagelada	Posição do cinetoplasto
Tripomastigota	Posterior
Epimastigota	Próximo ao núcleo
Promastigota	Bem anterior

"Na prova preta e branca, mal impressa, preste atenção na posição do cinetoplasto."

🔄 Ciclo Biológico & Metaciclogênese Vetor ↔ Hospedeiro

Ciclo Completo

Flebotomíneo pica → Ingere macrófagos c/ amastigotas → Transforma em promastigota → Procíclica → Paramastigota → Nectomonada → METACICLOGÊNESE → Metacíclica na válvula estomodeal → Regurgitação + saliva + PSG → Inoculação na pele → Neutrófilos (Cavalo de Troia) → Eferocitose → Macrófago → Fagolisossomo → Amastigota → Fissão binária → Ruptura → Novas fagocitoses

Metaciclogênese

Procíclica	Metacíclica
Corpo maior, flagelo curto	Corpo menor, flagelo maior
Não infectante	Altamente infectante
LPG fino	LPG espessado (resiste ao complemento)

Não é só mudança morfológica. O espessamento do LPG confere resistência à lise pelo complemento (impede inserção de C5b-C9).

Transmissão — Regurgitação

Metacíclicas secretam gel secretório (PSG)
PSG obstrui a válvula estomodeal
Flebotomíneo tenta sugar → forçado a regurgitar
Parasitos + PSG + saliva inoculados na pele
Alimentação prejudicada → inseto pica outro hospedeiro

Prova: Múltiplas pessoas podem ser picadas num único repasto porque o parasito atrapalha a alimentação.

🦟 Vetor Flebotomíneo & Telmofagia Transmissão

Características do Flebotomíneo

~1/3 do Aedes (muito pequeno)
Cor amarelada → "mosquito palha"
Corpo coberto de cerdas/pelos
Asas eretas em "V" no repouso (diferencial)
Hábito crepuscular/noturno (algumas spp. diurnas)
Apenas fêmeas são hematófagas
Família Psychodidae, subfamília Phlebotominae

Gênero	Distribuição
Lutzomyia	Novo Mundo (Américas)
Phlebotomus	Velho Mundo

Telmofagia vs. Solenofagia

Tipo	Aparelho bucal	Mecanismo
Telmófago (flebotomíneo)	Curto	Rompe capilares → forma poça → alimenta-se
Solenófago (Aedes)	Longo	Insere direto no vaso sanguíneo

Adaptação perfeita: Ao se alimentar da poça, o inseto ingere tudo do tecido, incluindo macrófagos com amastigotas que estariam inacessíveis no sangue circulante.

Espécie de Referência

Lutzomyia longipalpis

Transmite a leishmaniose visceral
O mais urbano dos flebotomíneos
O mais próximo do ser humano
Crescente domiciliação (galinheiros, currais, intradomicílio)

"O que transmite a doença mais grave é aquele que está mais próximo do ser humano."

🛡️ Imunopatogenia TH1 vs TH2

Paradoxo do Macrófago

O macrófago é simultaneamente:

A principal célula capaz de destruir a Leishmania (via NO/ROS)
A principal célula onde o parasito se multiplica

O desfecho depende de como o macrófago é orientado pelos linfócitos T.

"Ele sobrevive na célula que foi construída para destruir." A Leishmania se multiplica dentro do fagolisossomo — um dos ambientes mais hostis do corpo. Diferente do T. cruzi, que escapa para o citoplasma.

TH1 vs. TH2 — O Cabo-de-Guerra

Parâmetro	TH1	TH2
Perfil	Pró-inflamatório (helper)	Anti-inflamatório
Citocina	IFN-γ	IL-4, IL-10
Macrófago	Mata (NO, ROS)	Limpa/remodela
Parasito	Destruição	Sobrevivência
Efeito colateral	Dano tecidual	Proliferação parasitária

Prova: O parasito tenta empurrar para TH2 constantemente. As Tregs (independentes de TH2) também produzem IL-10/TGF-β, amplificando a imunossupressão.

Cavalo de Troia — Neutrófilos

Neutrófilos chegam primeiro → fagocitam promastigotas + NETose

Parasito não se multiplica no neutrófilo — se esconde

Parasito retarda a apoptose do neutrófilo

Neutrófilo entra em apoptose → forma corpos apoptóticos

Macrófago faz eferocitose (limpeza, não defesa)

Sinalização anti-inflamatória → sem explosão respiratória

Parasito entregue ao macrófago em modo silencioso

LPG — Lipofosfoglicano

Impede inserção do complexo lítico C5b-C9 (resiste ao complemento)
Promove opsonização C3bi via CR1/CR3 → fagocitose silenciosa
Retarda fusão fagossomo-lisossomo (tempo para diferenciar em amastigota)
Bloqueia proteína cinase C → impede explosão respiratória

GP63 — Leishmanolisina

Metaloprotease de superfície (63 kDa)
Cliva C3b em C3bi → direciona para CR1/CR3 sem ativar defesas
Intracelularmente: degrada enzimas lisossomais
Interfere na expressão gênica do macrófago

Três Vias de Evasão Intracelular

Estratégia	Mecanismo
1. Bloqueio de microbicidas	Inibe produção de NO e ROS (LPG + GP63)
2. Invisibilidade antigênica	Bloqueia MHC-II e coestimulatórias → sem mensagem ao linfócito T
3. Bloqueio da apoptose	Ativa Bcl-2, inibe Bad/Bax → macrófago continua vivo como fábrica

Saliva do Vetor & Exossomos

Saliva contém maxadilan (vasodilatador potente)
Reduz IFN-γ, recruta monócitos/neutrófilos
Empurra resposta para TH2 (IL-4, IL-10, PGE2)
Co-inoculada com PSG (gel secretório) + exossomos (vesículas com GP63/LPG)
Exossomos são liberados já no lúmen do vetor e pré-condicionam o tecido

"No laboratório, nunca se infectou tão bem quanto o mosquito. O parasito infecta melhor auxiliado pelo vetor."

Fagocitose Silenciosa — Mimetismo Apoptótico

Amastigota expõe fosfatidilserina na superfície
Simula célula em apoptose → macrófago engolfa como "limpeza"
Desativa respostas microbicidas da célula hospedeira
GP63 cliva C3b → C3bi → opsonização via CR1/CR3 (sem explosão respiratória)

🩺 Formas Clínicas Espectro Imunológico

Espectro Imunológico das Formas Clínicas

Anérgica (TH2)
Cutânea Difusa
L. amazonensis Equilíbrio
Cutânea Localizada
Todas as espécies Hiperérgica (TH1)
Mucosa
L. braziliensis

Cutânea Localizada (Clássica)

Todas as espécies podem causar
Úlcera em "vulcão": bordas elevadas, fundo granuloso
Indolor (ou pouco dolorosa; dor = infecção bacteriana 2ária)
Local de inoculação (áreas expostas)
Cronicidade: meses para cicatrizar
"Ferida brava"

Formação da úlcera: Parasito mata macrófagos na derme → inflamação intensa → edema comprime capilares → isquemia epitelial → perda tecidual + dano por CD8+/TNF-α. Parasito NÃO ataca o epitélio diretamente.

Diagnóstico: Coletar da borda da úlcera. Em lesões crônicas (>1 ano), sensibilidade do exame direto cai para ~20%.

Disseminada

Espécie: L. braziliensis (principal)
>10 lesões, em regiões diferentes do corpo
Lesões pequenas e polimórficas (pápulas, nódulos, úlceras)
Disseminação linfática + hematogênica
Fator de vulnerabilidade: alcoolismo, desnutrição, tabagismo

Diferente da difusa: há ulceração, resposta imune parcial, não é anergia total. Pode evoluir para forma mucosa.

Mucosa (Mucocutânea)

Associação forte: L. braziliensis
TH1 exagerado → muita destruição, poucos parasitos
Surge anos a décadas após lesão cutânea "curada"
Destruição: septo nasal → palato → faringe → laringe
Risco: broncopneumonia aspirativa fatal
~6% dos casos de LT no Brasil

Prova: Cicatrização cutânea foi apenas aparente. Acompanhamento ORL é obrigatório com L. braziliensis.

Cutânea Difusa (Anérgica)

Espécie: L. amazonensis
Lesões proliferativas: nódulos, placas (sem úlcera clássica)
Anergia celular total — Montenegro negativo
Carga parasitária altíssima
Início geralmente na infância
Pior resposta ao tratamento

Histologia: infiltrado monomórfico de macrófagos vacuolizados intensamente parasitados. Resposta humoral exacerbada (Ig inúteis contra parasito intracelular).

Parâmetro	Cutânea Localizada	Disseminada	Mucosa	Cutânea Difusa
Espécie	Todas	L. braziliensis	L. braziliensis	L. amazonensis
Lesão	Úlcera clássica (1–poucas)	Múltiplas polimórficas (>10)	Destruição nasal/oral/faríngea	Nódulos/placas proliferativas
Resposta Imune	Intermediária (equilíbrio)	TH2 relativa (parcial)	TH1 exagerada	Anérgica (sem TH1)
Parasitos	Abundantes (lesão recente)	Moderados	Escassos	Muito abundantes
Gravidade	+	++	+++	++++ (refratária)

🧪 Diagnóstico Métodos

Métodos Parasitológicos

Método	Técnica
Imprint (carimbo)	Borda da úlcera → pressiona na lâmina → Giemsa
Histopatológico	Biópsia da borda → corte em parafina → corado
Aspirado	Soro fisiológico na borda → aspiração
Cultura	Meio NNN/Schneider → crescimento de promastigotas

Sempre coletar da BORDA. Em lesões crônicas (>1 ano), parasitos escasseiam → sensibilidade do exame direto ~20%. Alternativas: sorologia + clínico-epidemiológico + PCR.

Identificação de Espécie

Eletroforese de isoenzimas (padrão-ouro bioquímico)
PCR (método molecular)
Anticorpos monoclonais (imunofluorescência/ELISA)
Reservado a pesquisa, não à rotina clínica

Inferência clínica: Mucosa → L. braziliensis. Difusa → L. amazonensis. Visceral → L. infantum.

💊 Tratamento SUS

Opções Terapêuticas

Via	Medicamento	Obs
Intralesional	Antimonial pentavalente (Glucantime)	Lesão única; doloroso
IM/IV sistêmico	Antimonial pentavalente	Cutânea: 20 dias. Mucosa: 30 dias
Oral	Miltefosina	Resultados inconclusivos p/ L. braziliensis
Alternativa	Anfotericina B lipossomal	Quando antimonial é contraindicado

Antimoniais Pentavalentes

Duplo mecanismo:

Ação direta leishmanicida — inibe beta-oxidação e glicólise (fosfofrutoquinase); interfere no metabolismo de tripanotiona
Estimulação do macrófago — aumenta IFN-γ → potencializa TH1

Contraindicados: gestantes, cardiopatas (alargamento QT!), nefropatas, hepatopatas → substituir por Anfotericina B lipossomal. Monitorar ECG obrigatório.

Miltefosina

Primeiro tratamento oral contra leishmaniose (desde ~2000)
Originalmente desenvolvida como antineoplásico
Eficácia variável para espécies do Novo Mundo

TERATOGÊNICA! Absoluta e estritamente contraindicada em gestantes.

O grande desafio farmacológico: matar um parasito que vive dentro do fagolisossomo de um macrófago — barreira farmacocinética significativa.

⚡ Pegadinhas & Correções Importantes

Erros Clássicos de Prova

❌ "Só L. donovani/infantum visceralizem"

Em imunossuprimidos (HIV), espécies tegumentares (L. amazonensis, L. braziliensis) podem visceralizar → calazar-símile.

❌ "O macrófago é a única célula envolvida"

Neutrófilos (NETose, explosão respiratória), monócitos e células dendríticas também participam. O neutrófilo é o "cavalo de Troia".

❌ "A metacíclica resiste ao complemento por ser menor"

A resistência vem do espessamento do LPG (impedimento estérico ao C5b-C9), não do tamanho.

❌ "A úlcera é causada pelo parasito atacando o epitélio"

O parasito mata macrófagos na derme. A úlcera resulta de isquemia epitelial (compressão capilar por edema) + dano por CD8+/NK e TNF-α.

❌ "Cutânea difusa = pouca inflamação"

Há infiltrado inflamatório intenso, porém monomórfico (só macrófagos parasitados). O que falta são linfócitos para granuloma efetivo.

❌ "Antimonial 15 dias; Miltefosina existe desde sempre"

Cutânea: 20 dias. Mucosa: 30 dias. Miltefosina surgiu como antileishmania em ~2000. Os antimoniais (1912) são os antigos.

❌ "L. chagasi é espécie diferente de L. infantum"

São a mesma espécie. L. infantum (= L. chagasi) foi trazida às Américas durante a colonização europeia, provavelmente por cães infectados.

❌ "Flebotomíneo = mosquito"

Entomologicamente incorreto. Mosquitos = Culicidae. Flebotomíneos = Psychodidae (Phlebotominae). O termo popular é "mosquito-palha".

🎯 Pontos-Chave para Prova

01Gravidade depende da espécie + resposta imune do hospedeiro (balanço TH1/TH2).

028 espécies no Brasil. 7-8 tegumentares + L. infantum (visceral). L. chagasi = sinônimo.

03Três espécies-chave: L. infantum (visceral), L. braziliensis (disseminada/mucosa), L. amazonensis (difusa).

04Amastigota parasita o SFM, não tem mobilidade — depende de fagocitose. Usa mimetismo apoptótico (fosfatidilserina).

05Leishmania se multiplica dentro do fagolisossomo. T. cruzi escapa para o citoplasma.

06Neutrófilo = Cavalo de Troia: abriga parasito → apoptose → eferocitose silenciosa → macrófago em modo "limpeza".

07Eixo TH1 (destruição) vs. TH2 (sobrevivência). Parasito empurra para TH2 via: saliva, LPG, GP63, exossomos.

08Flebotomíneo é telmófago (poça) — adaptação perfeita para ingerir macrófagos do tecido.

09Úlcera = isquemia do epitélio + dano CD8+/TNF-α. Parasito NÃO ataca epitélio diretamente.

10Forma mucosa (L. braziliensis): TH1 exagerada, poucos parasitos, anos após lesão cutânea "curada".

11Forma difusa (L. amazonensis): anergia, Montenegro negativo, início na infância, pior prognóstico.

12Espectro: Anérgica (difusa) → Localizada (centro) → Hiperérgica (mucosa).

13Diagnóstico: borda da úlcera (imprint, biópsia, aspirado). Espécie: PCR ou isoenzimas.

14Antimoniais pentavalentes: leishmanicida + estimula macrófago (↑ IFN-γ). 20d cutânea / 30d mucosa.

15Maioria das espécies não tolera 37°C → fica na pele. Só L. donovani/infantum visceralizem em imunocompetentes.

16Regurgitação por PSG na válvula estomodeal → múltiplas picadas em um repasto.

17Miltefosina: oral, antineoplásico reposicionado (~2000). TERATOGÊNICA — proibida na gestação.

📋 DIJC — Casos Prováveis de Prova Profª Patrícia Barra

Caso 1 — Úlcera cutânea clássica em área endêmica

♂, 34a, trabalhador rural, desmatamento no Pará. Úlcera única em antebraço há 3 meses, indolor, bordas elevadas, fundo granuloso, sem resposta a ATB.

Úlcera única de bordas elevadas ("vulcão"), fundo granuloso, área exposta, evolução crônica 3 meses, indolor. "Ferida brava". Parasito nas bordas.

LTA — forma cutânea localizada. Espécie: L. braziliensis (maior distribuição, todos os estados).

Exposição ao flebotomíneo telmófago. Neutrófilos (cavalo de Troia) → eferocitose silenciosa → macrófagos → fagolisossomo → inflamação → isquemia epitelial + CD8+/TNF-α. Equilíbrio TH1/TH2. Risco de metástase mucosa tardia (anos).

Dx: Imprint/biópsia/aspirado da borda. Tx: Antimonial IM 20 dias (ou intralesional se única). Alt: Anfotericina B lipossomal. Monitorar ECG (QT). Acompanhamento ORL obrigatório (mucosa tardia). Miltefosina: inconclusiva p/ braziliensis, CI em gestantes.

Caso 2 — Destruição mucosa tardia

Perfuração septal e destruição palatina. Úlcera cutânea em MMII há ~14 anos, cicatrizou sem tratamento.

Destruição progressiva de mucosa nasal (perfuração septal) + palato. Antecedente cutâneo há 14 anos, cicatrização espontânea sem Tx.

LTA — forma mucosa (mucocutânea). Espécie: L. braziliensis.

Cicatrização foi apenas aparente. Amastigotas migraram via linfática/hematogênica. Polo hiperérgico (TH1 exagerada): muita destruição (IFN-γ, TNF-α, CD8+), poucos parasitos. Intervalo compatível (meses a décadas).

Dx: Exame direto pode ser negativo (escassez). PCR + sorologia + clínico-epidemiológico. Tx: Antimonial IM 30 dias. Alt: Anfotericina B lipossomal. Avaliação ORL extensão (risco broncopneumonia aspirativa). Acompanhamento prolongado.

Caso 3 — Cutânea difusa (anérgica)

♂, 9a, Maranhão. Desde 5 anos: nódulos e placas em membros, tronco, face. Sem ulceração. 2 ciclos de antimonial sem resposta. Montenegro negativo.

Nódulos e placas infiltrativas difusas, sem ulceração, crônicas desde infância. Montenegro negativo. Refratariedade ao Tx.

Leishmaniose cutânea difusa (forma anérgica). Espécie: L. amazonensis.

Polo anérgico (TH2): ausência de TH1, Montenegro negativo. Macrófagos vacuolizados repletos de amastigotas (fábricas). Infiltrado monomórfico sem granuloma. Resposta humoral exacerbada (IgG ineficaz contra intracelular). Diferencial com disseminada: difusa = anergia total + sem úlcera + carga altíssima.

Dx: Exame direto com alta sensibilidade (muitas amastigotas). Tx: Antimonial prolongado, recidivas frequentes. Pior prognóstico entre todas as formas. Acompanhamento multidisciplinar longo.

Caso 4 — Forma disseminada

♂, 48a, etilista crônico, lavrador na Bahia. Ferida no braço D há 5 meses. Últimas 8 semanas: >20 lesões polimórficas (pápulas, nódulos, úlceras) em braços, pernas, tronco e face.

>20 lesões polimórficas (pápulas, nódulos, pequenas úlceras) em regiões não contíguas. Lesão primária mais antiga no braço. Etilismo crônico.

LTA — forma disseminada. Espécie: L. braziliensis.

Disseminação linfática + hematogênica do foco primário. Polimorfismo = marca da forma. Etilismo → deficiência imune celular parcial (não anergia total). Diferencial com difusa: aqui há ulceração + resposta parcial + Montenegro pode ser positivo.

Tx: Antimonial IM 20 dias. Monitorar cardio/hepato/nefrotoxicidade. Pesquisa ativa de mucosa (risco com L. braziliensis). Abordar etilismo e nutrição.

Caso 5 — Identificação morfológica (Lâmina de imprint)

Imprint da borda: estruturas arredondadas intracelulares com duas formações internas (maior e menor, coradas em roxo) dentro de células grandes.

Estruturas ovoides intracelulares em macrófagos. Dois corpúsculos: núcleo (maior) + cinetoplasto (menor). Sem flagelo visível.

Amastigotas de Leishmania sp. no interior de macrófagos. Forma flagelada correspondente: promastigota (cinetoplasto anterior).

Idêntica à amastigota de T. cruzi, mas contexto define: macrófago = Leishmania; músculo = T. cruzi. Espécies indistinguíveis ao microscópio → PCR/isoenzimas. "Na dúvida, braziliensis."

Coloração Giemsa/Leishman. PCR para espécie. Tratar conforme forma clínica.

Caso 6 — Biologia do vetor

Inseto pequeno (~1/3 do Aedes), amarelado, corpo com cerdas, asas eretas em "V" no repouso. Importância epidemiológica e mecanismo de transmissão?

Díptero pequeno, claro, piloso, asas eretas divergentes → flebotomíneo (Psychodidae, Phlebotominae).

Flebotomíneo — vetor da Leishmania. No BR: Lutzomyia sp. (>200 espécies, >50 vetoras). Ref: L. longipalpis (visceral, mais urbano).

Telmófago (poça de sangue) → ingere macrófagos com amastigotas do tecido. Metaciclogênese no vetor → PSG obstrui válvula estomodeal → regurgitação + saliva (maxadilan, anti-inflamatória, empurra TH2). Múltiplas picadas por repasto.

Prevenção: Repelentes, telas de malha fina, roupas longas no crepúsculo. Manejo peridomiciliar (afastar galinheiros). Atenção à crescente domiciliação.

Caso 7 — Mecanismo completo de evasão imune

Questão discursiva: Por que a infecção natural (pelo vetor) é mais eficiente que a experimental? Detalhe evasão desde a inoculação até o estabelecimento.

Sequência cronológica completa:
1. Inoculação: Metacíclicas + saliva (maxadilan) + PSG + exossomos (GP63/LPG) pré-condicionam o tecido.
2. Neutrófilos (Cavalo de Troia): Fagocitam promastigotas + NETose. Parasito se esconde, retarda apoptose.
3. Eferocitose: Neutrófilo apoptótico → corpos apoptóticos → macrófago engolfa em modo "limpeza" → sem explosão respiratória.
4. Evasão intracelular: LPG retarda fusão fagolisossomo + bloqueia PKC; GP63 cliva C3b→C3bi (CR1/CR3 silencioso) + degrada enzimas lisossomais.
5. Estabelecimento: Amastigota adaptada ao pH ácido. Fissão binária no fagolisossomo. Bloqueia MHC-II, inibe apoptose (Bcl-2), silencia NO/ROS.

🚫 Erros que Derrubam a Resposta

7 Erros Frequentes (Padrão Profª Patrícia Barra)

1Responder só "é leishmaniose" sem definir a forma clínica
2Esquecer a espécie provável quando o quadro sugere claramente
3Confundir patogenia da úlcera — isquemia + CD8+/NK, NÃO ação direta
4Não ligar imunidade à forma clínica (mucosa=TH1, difusa=anergia)
5Conduta genérica — professora quer método + fármaco + via + duração + CI
6Ignorar o papel do neutrófilo — "cavalo de Troia" é conceito de prova
7Dizer que o macrófago é a única célula — neutrófilos, monócitos e dendríticas participam